Novosti v sistemskem zdravljenju raka dojk 2021
Ko govorimo o raku dojk, govorimo o bolezni tisočerih obrazov. Pomemben je anatomski obseg bolezni, patomorfološke značilnosti tumorja ter posamezne bolnice, v zadnjem času vse bolj tudi nekatere molekularne značilnosti tumorja oziroma zasevkov. Natančneje, ko so te značilnosti opredeljene in poznane, bolj je zdravljenje lahko usmerjeno, prilagojeno posamezni bolnici. Govorimo o t.i. personaliziranem pristopu k sistemskem zdravljenju. Vse več je dokazov, da je takšno zdravljenje najbolj učinkovito.
Po svetu potekajo številne klinične raziskave, katerih namen je še dodatno izboljšati izid zdravljenja bolnic z rakom dojk. Izsledke nekaterih smo nedavno že prenesli v vsakodnevno klinično prakso, zato pričakujemo in upamo, da bomo za naslednje 5-letno obdobje lahko pokazali še boljše rezultate.
V nadaljevanju bom predstavila nekaj ključnih izsledkov kliničnih raziskav zadnjih let na področju sistemskega zdravljenja raka dojk.
Novosti na področju zdravljenja hormonsko odvisnega raka dojk
Okrog 70 % vseh rakov dojk je hormonsko odvisnih in za zdravljenje teh rakov je ključnega pomena hormonsko zdravljenje. Bolniki, pri katerih je bolezen glede na izhodiščni obseg in patomorfološke značilnosti opredeljena kot bolj tvegana za ponovitev bolezni, pred ali po operaciji običajno prejmejo kemoterapijo, to je citostatsko zdravljenje, so obsevani in zdravljeni s hormonsko terapijo. Hormonska terapija so lahko zaviralci aromataze (zavirajo delovanje encima aromataza) ali antiestrogeni. Te uporabljamo samostojno ali v kombinaciji z zdravili, s katerimi zavremo delovanje jajčnikov. Slednje je smiselno pri bolnicah, ki še niso v menopavzi. Glede na trenutna priporočila bolniki dopolnilno hormonsko terapijo prejemajo med pet in deset let. Na srečo je večina bolnikov, ki gre skozi takšen postopek zdravljenja, ozdravljenih.
Pri približno 30 % bolnikov se bolezen kljub temu ponovi. Za te bolnike se iščejo nove možnosti zdravljenja. Ena od teh je dodatek zdravila iz skupine zaviralcev od ciklina odvisnih kinaz k hormonski terapiji. Zdravila iz navedene skupine že redno uporabljamo v klinični praksi za zdravljenje bolnic z razsejanim rakom dojk, v kombinaciji s hormonsko terapijo. Za ta zdravila je bila v kliničnih raziskavah dokazana učinkovitost, to je daljši čas do napredovanja bolezni in pri nekaterih od njih tudi izboljšano preživetje. Potekajo klinične raziskave o učinkovitosti kombinacije zaviralcev od ciklina odvisnih kinaz in zaviralca aromataze v dopolnilnem zdravljenju. Glede na prve izsledke je pričakovati, da se bo v bližnji prihodnosti spremenila dosedanja standardna obravnava bolnikov z zgodnjim, hormonsko odvisnim in HER2 negativnim rakom dojk, pri katerih bo bolezen opredeljena kot visoko tvegana za ponovitev. Gre za bolnike, ki imajo ob postavitvi diagnoze velike tumorje, prizadete številne pazdušne bezgavke ali pa so tumorji opredeljeni s strani patologa kot agresivni. Trenutno še nobeno zdravilo iz skupine zaviralcev od ciklina odvisnih kinaz ni odobreno za dopolnilno zdravljenje, so pa v postopku.
S klinično raziskavo je bila potrjena učinkovitost kombinacije zdravila, ki zavira aktivnost encima PI3K in fulvestranta. Encim PI3K ima pomembno vlogo pri podvajanju tumorskih celic pri raku dojk. Približno 40% bolnikov s hormonsko odvisnim, HER2 negativnim rakom dojk ima mutiran gen PIK3CA v tumorskih celicah, ta gen nosi zapis za protein PI3K. Tumorske celice s to mutacijo so bolj agresivne in slabo odzivne na hormonsko zdravljenje. Zdravilo je že na voljo tudi bolnikom v Sloveniji, pri katerih bolezen napreduje po zdravljenju z zaviralci aromataze in imajo dokazano mutacijo v genu PIK3CA.
Novosti na področju zdravljenja HER2 pozitivnega raka dojk
Na področju sistemskega zdravljenja HER2 pozitivnega raka (HER2+) dojk je bil v zadnjih dveh desetletjih narejen največji napredek. Zdravljenje, usmerjeno na zaviranje HER2 signalne poti, je mnogim bolnicam z izhodiščno omejeno boleznijo preprečilo ponovitev bolezni, tistim z razsejano boleznijo pa omogočilo dolgotrajno in kakovostno življenje. In ko se je že zdelo, da smo na področju obvladovanja te podvrste raka dojk dosegli vrh, smo se razveselili rezultatov klinične raziskave, s katero so dokazali, da imajo bolniki s HER2+ rakom dojk, pri katerih s predoperativnim sistemskim zdravljenjem ne dosežemo popolne remisije bolezni, korist od dopolnilnega zdravljenja s trastuzumab-emtanzinom (na trastuzumab je vezan še citostatik). Skupina, ki je bila zdravljena s trastuzumab-emtanzinom je imela za kar 50 % manjše tveganje za pojav invazivnih oddaljenih zasevkov ali smrt v primerjavi s skupino, ki je prejemala tedaj standardno dopolnilno proti HER2 usmerjeno zdravljenje, to je trastuzumab. Na podlagi teh rezultatov je takšno zdravljenje že del vsakodnevne klinične prakse tudi pri nas.
V prihajanju sta še dve novi zdravili. V klinični raziskavi so ugotavljali učinkovitost zdravila trastuzumab-derukstekan pri bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala po zdravljenju s trastuzumab-emtanzinom. Trastuzumab-derukstekan je zdravilo, ki je po strukturi podobno trastuzumab-emtanzinu. Gre za skupek protitelesa in zdravila (kar imenujemo konjugat). Vlogo protitelesa ima trastuzumab, ki zdravilo, citostatik, »pripelje« do tumorske celice. Zdravilo s pomočjo trastuzumaba vstopi v tumorsko celico in jo uniči. Ker je zdravilo strukturno zelo nestabilno, hitro razpade. To je ugodno, saj ima zato malo neželenih učinkov. Na zdravljenje odgovorilo dobrih 60 % bolnikov, med drugim tudi predhodno obsežno zdravljeni bolniki in bolniki z zasevki v centralnem živčne sistemu. Srednji čas do napredovanja bolezni je bil več kot 16 mesecev. Neželeni učinki pomembnejše stopnje so bili redki, najpogosteje znižana vrednost nevtrofilcev (podvrsta belih krvnih celic), slabokrvnost, slabost, v zelo redkih primerih se je razvilo z zdravili povezano vnetje pljuč. Tako ameriška kot evropska regulatorna organizacija sta zdravilo že odobrili za uporabo v vsakodnevni klinični praksi. V Sloveniji zdravilo pričakujemo konec tega leta.
Nestrpno pričakujemo še eno proti HER2 usmerjeno zdravilo. Tukatinib je strukturno drugačno zdravilo od prej omenjenih, je mala molekula. V klinično raziskavo, ki je preverjala učinkovitost tukatiniba, so bili vključeni bolniki z razsejanim ali ne-operabilnim HER2 pozitivnim rakom dojk, ki so morali biti predhodno že zdravljeni zaradi razsejane bolezni z zdravili proti HER2. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je bila zdravljena s tukatinibom v kombinaciji s standardno terapijo in skupino, ki je namesto tukatiniba prejemala placebo. Po enem letu zdravljenja je bil delež bolnikov brez napredovanja bolezni skoraj trikrat višji v skupini, ki je v kombinaciji prejemala novo zdravilo, tukatinib. Daljši čas do napredovanja bolezni vpliva tudi na podaljšanje preživetja. Spodbudno je, da je bilo zdravilo učinkovito tudi pri bolnikih z zasevki v centralnem živčnem sistemu. Kar četrtina takih bolnikov je bila po enem letu zdravljenja brez dokazanega napredovanja bolezni. Zdravljenje je bilo povezano z nekaterimi neželenimi učinki, med najpomembnejšimi so bili driska in poslabšanje delovanja jeter. Tudi to zdravilo so regulatorni organi, tako ameriški kot evropski, nedavno že uvrstili na seznam zdravil, ki imajo dovoljenje za uporabo v redni klinični praksi. Zdravila v Sloveniji zaenkrat še nimamo.
Novosti na področju zdravljenja trojno negativnega raka dojk
Trojno negativen rak dojk je oblika raka dojk, za katero je trenutni nabor učinkovitih zdravil manjši, a tudi za to skupino bolnikov so na obzorju nova in učinkovita zdravila. Na podlagi izsledkov klinične raziskave je bila odobrena kombinacija zdravila iz skupine t. i. zaviralcev PD-L1 (to so proti-rakave učinkovine iz skupine zaviralcev nadzornih točk, ki zavirajo receptorje programirane celične smrti (PD-1)) in kemoterapije na osnovi taksanov za zdravljenje prve ponovitve ali primarno razsejanega trojno negativnega raka dojk. Atezolizumab je zdravilo iz skupine zaviralcev PD-L1. Zdravilo odklene zavrt imunski odziv telesa in ga glede na mehanizem delovanja uvrščamo v imunoterapijo. Učinek tega zdravila je, da telo samo zažene imunski odziv proti tumorskim celicam, jih torej prepozna kot tujek v telesu. Dokazano je bilo, da takšno zdravljenje koristi podskupini bolnikov pri katerih ima vsaj 1 % imunskih celic v tumorju ali zasevku izražen protein PD-L1. Ta podskupina bolnikov je imela statistično značilno daljše preživetje v primerjavi s skupino, ki je bila zdravljena samo s kemoterapijo. Srednje preživetje bolnikov, ki so prejemali atezolizumab, je bilo za dobrih 10 mesecev daljše v primerjavi s skupino, zdravljeno samo s kemoterapijo. Ta kombinacija zdravil je danes že del redne klinične prakse za podskupino PD-L1 pozitivnih bolnic in takšnih je približno 40% trojno negativnih rakov dojk.
V postopku pridobivanja dovoljenja za promet v Evropi je še eno zdravilo za zdravljenje bolnic z razsejanim, trojno negativnim rakom dojk. Gre za novo zdravilo, po strukturi skupek, konjugat protitelesa in citostatika, ki zavira encim topoizomeraza I. V klinični študiji je bilo srednje preživetje bolnikov zdravljenih s tem zdravilom 12,1 meseca, kar je presenetljivo dobro v primerjavi z rezultati, ki smo jih opažali ob standardnem zdravljenju s kemoterapijo.
Novosti na področju zdravljenja raka dojk z dokazano zarodno mutacijo v genu BRCA1 ali 2
Na voljo so rezultati raziskav dveh novih zdravil iz skupine zaviralcev PARP za zdravljenje razsejanega raka dojk z dokazano zarodno mutacijo v genu BRCA 1 ali 2. Zdravili zavirata delovanje sistema, ki v tumorski celici skrbi za popravljanje napak v dednem zapisu, to je v DNK. Ta zdravila se že uspešno uporabljajo za zdravljenje raka jajčnikov. Bolniki so bili zdravljeni z olaparibom oziroma talazoparibom ali pa so prejemali standardno kemoterapijo po izboru zdravnika. Rezultati obeh raziskav so podobni. Skupina, ki je bila zdravljena z zaviralcem PARP je imela v obeh raziskavah pomembno daljši čas do napredovanja bolezni v primerjavi s kontrolno skupino. Razlika je bila v obeh raziskavah za približno tri mesece. Bolniki so zdravljenje z olaparibom oziroma talazoparibom dobro prenašali in ga ocenili kot boljše v primerjavi s kontrolno skupino. Ugotavljali so tudi pomembno podaljšanje časa do pomembnega poslabšanja kakovosti življenja v skupini, ki je bila zdravljenja z zaviralci PARP. Zdravilo talazoparib ima že vse potrebne odobritve za uporabo v vsakodnevni klinični praksi za zdravljenje razsejanega raka dojk z dokazano zarodno mutacijo v genu BRCA 1 ali 2 in je na voljo tudi našim bolnikom.
V preskušanju je tudi uporaba zdravila iz skupine zaviralcev PARP pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk in dokazano zarodno mutacijo v genu BRCA 1 ali 2. Prvi rezultati so obetavni, strokovnjaki pa menijo, da bo to eden od naslednjih mejnikov, ki bo spremenil dosedanjo standardno obravnavo bolnikov s to, sicer redko obliko raka dojk. Zdravilo s strani regulatornih organov zaenkrat še nima odobritve za predpisovanje v dopolnilnem zdravljenju.
Za zaključek
5-letno preživetje bolnic z rakom dojk za obdobje 2012-2016 znaša 88%. Smo lahko še uspešnejši? Glede na zgoraj napisano sem prepričana, da v prihodnost lahko zremo z optimizmom. In koliko bo za obdobje 2017-2021?
Pripravila: doc. dr. Erika Matos, dr. med.
Prisluhni še drugim roza novicam.